BRAF突变阳性黑色素瘤一线治疗方案：达拉非尼+曲美替尼
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2013年5月29日，美国FDA批准曲美替尼单药治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。
2014年1月10日，美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。
2018年4月30日，美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼辅助治疗BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤。
商品名：Mekinist
通用名：trametinib（曲美替尼）
厂家：诺华
规格：0.5mg、2mg
黑色素瘤推荐剂量：口服，每次2mg，每日一次
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BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤
临床数据
METRIC研究（NCT01245062）是一项多中心、随机、开放标签、对照试验。试验对象为BRAF V600E或V600K突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者。对于晚期或转移性疾病患者，要求其之前接受过一种或以下化疗方案，且之前未使用过BRAF抑制剂或MEK抑制剂进行治疗。
患者随机分为两组，一组每次口服曲美替尼2 mg，每日一次(N = 214)，另一组每3周静脉注射一次达卡巴嗪1000 mg/m2或紫杉醇175 mg/m2(N = 108)。
本次试验主要观察指标为无进展生存期（PFS）。
患者的中位年龄为54岁，54%为男性，99%以上为白人，所有患者的ECOG评分均为0或1。94%患者有转移性疾病，64%M1c期，36%LDH（乳酸盐脱氢酶）升高。97%无脑转移史，66%为未接受过化疗的晚期或转移性疾病。BRAF V600突变的分布为BRAF V600E(87%)、V600K(12%)或两者兼有(小于1%)。51名(47%)患者在病情恶化时接受曲美替尼化疗。
试验结果表明，两组患者（曲美替尼组 VS 化疗组）的中位无进展生存期（PFS）为4.8个月 VS 1.5个月，客观反应率（ORR）为22% VS 8%，完全缓解率（CR）为2% VS 0%，部分缓解率(PR)为20% VS 8%，中位持续反应时间（DOR）为5.5个月 VS NR（not reached没有达到）。
不良反应
曲美替尼组最常见的不良反应有：皮疹（57%）、腹泻（43%）、淋巴水肿（32%）、痤疮样皮炎（19%）、口腔炎（15%）、高血压（15%）、腹痛（13%）、出血（13%）、皮肤干燥症（11%）、皮肤瘙痒（10%）、甲沟炎（10%）。
曲美替尼组最常见的3~4级不良反应有：高血压（12%）、皮疹（8%）、皮肤瘙痒（2%）、口腔炎（2%）、腹痛（1%）、淋巴水肿（1%）……
其他临床重要不良反应有：
心脏疾病：心动过缓
胃肠疾病：口腔干燥症
感染：毛囊炎、皮疹脓疱、蜂窝组织炎
肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解
神经系统疾病：头晕、味觉障碍
视力障碍：视力模糊、眼睛干燥
曲美替尼组最常见的实验室异常数据有：AST升高（60%）、低蛋白血症（42%）、ALT升高（39%）、贫血（38%）、碱性磷酸酶增加（24%）。
曲美替尼组最常见的3~4级实验室异常数据有：ALT升高（3%）、AST升高（2%）、低蛋白血症（2%）、贫血（2%）、碱性磷酸酶增加（2%）。
临床数据
为观察曲美替尼与达拉非尼联合治疗的疗效，研究人员设计了两项试验（COMBI-d 研究和COMBI-v研究）。在临床研究中，以COMBI-d研究为主。
COMBI-d 研究（NCT01584648）是一项随机、双盲、对照试验，试验比较了达拉非尼联合曲美替尼和达拉非尼联合安慰剂作为不可切除(IIIc期)或转移(IV期)BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤患者的一线治疗的疗效。
患者随机分为两组，一组每次接受曲美替尼2 mg，每日1次，达拉非尼每次150 mg，每日2次。另一组每次接受达拉非尼150 mg，每日2次，与安慰剂联合使用。
主要疗效结果为研究人员评估的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和客观反应率(ORR)。
患者的人群特征为：中位年龄56岁，53%为男性， 99%以上为白人，72% ECOG评分为0，4%为IIIc期，66%为M1c期。65%为正常LDH， 2例有脑转移史。所有患者均含有BRAF V600E或V600K突变，85%患有BRAF V600E突变阳性黑色素瘤，15%患有BRAF V600K突变阳性黑色素瘤。
试验结果表明，两组患者（联合用药组 VS 对照组）的中位PFS为9.3个月 VS 8.8个月，中位OS为25.1个月 VS 18.7个月，ORR为66% VS 51%，CR为10% VS 8%，PR为56% VS 42%，中位DOR为9.2个月 VS 10.2个月。
不良反应
在COMBI-d研究中，联合治疗组最常见的不良反应有：发热（57%）、皮疹（42%）、恶心（34%）、寒颤（31%）、腹泻（30%）、腹痛（26%）、呕吐（25%）、高血压（25%）、局部水肿（25%）、出血（19%）、头晕（14%）。
在COMBI-d研究中，联合治疗组最常见的3~4级不良反应有：发热（7%）、高血压（6%）、出血（1.9%）、局部水肿（1.4%）、腹泻（1.4%）、呕吐（1%）、腹痛（1%）、恶心（0.5%）。
其他临床重要不良反应有：
心脏疾病：心动过缓
肌肉骨骼失调：横纹肌溶解
在COMBI-d研究中，联合治疗组最常见的实验室异常数据有：高血糖（65%）、AST升高（60%）、低蛋白血症（53%）、嗜中性白血球减少症（50%）、血液碱性磷酸酶增加（50%）、ALT升高（44%）、贫血（43%）、淋巴细胞减少（38%）、低钠血症（24%）、血小板减少（19%）。
在COMBI-d研究中，联合治疗组最常见的3~4级实验室异常数据有：淋巴细胞减少（9%）、嗜中性白血球减少症（6%）、高血糖（6%）、低钠血症（6%）、AST升高（4.3%）、ALT升高（3.8%）、贫血（2.4%）、低蛋白血症（1.4%）、血液碱性磷酸酶增加（1%）、血小板减少（0.5%）。
BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗
临床数据
COMBI-AD (NCT01682083)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤患者。入组患者要求在随机化前12周内完成黑色素瘤全切除和淋巴结全切除。
患者随机分为两组，一组每次接受曲美替尼2mg，每日一次，达拉非尼每次150 mg，每日两次。另一组每次接受两种安慰剂，为期1年。
本次试验主要疗效评价指标为无复发生存期(RFS)。定义为从随机化到疾病复发(局部、区域或远处转移)、出现新的原发性黑色素瘤或任何原因导致死亡的这一段时间，以研究者评估的最先发生的时间为准。
患者的人群特征为：中位年龄51岁，55%为男性，99%为白人，91%的ECOG评分为0。根据AJCC（美国癌症联合会）分期 IIIa期(18%)、IIIb期(41%)、IIIc期(40%)、未知期(1%)。BRAF V600E突变(91%)，BRAF V600K突变(9%)。肉眼淋巴结(65%)，肿瘤溃疡(41%)。
试验结果表明，两组患者（联合用药组 VS 对照组）的中位RFS为NE VS 16.6个月。
不良反应
联合治疗组最常见的不良反应有：发热（63%）、疲劳（59%）、恶心（40%）、头痛（39%）、寒颤（37%）、皮疹（37%）、腹泻（33%）、呕吐（28%）、关节痛（28%）、肌肉痛（20%）。
联合治疗组最常见的3~4级不良反应有：发热（5%）、疲劳（5%）、寒颤（1%）、头痛（1%）……
在COMBI-AD研究中，接受曲美替尼联合达拉非尼治疗的患者中，仅有不到20%的患者出现视力模糊(6%)、射血分数下降(5%)、横纹肌溶解(< 1%)。
联合治疗组最常见的实验室异常数据有：高血糖（63%）、AST升高（57%）、ALT升高（48%）、嗜中性白血球减少症（47%）、低磷血症（42%）、血液碱性磷酸酶增加（38%）、淋巴细胞减少（26%）、贫血（25%）、低蛋白血症（25%）。
联合治疗组最常见的3~4级实验室异常数据有：低磷血症（7%）、嗜中性白血球减少症（6%）、AST升高（6%）、淋巴细胞减少（5%）、ALT升高（5%）、高血糖（3%）、血液碱性磷酸酶增加（1%）……
警告及注意事项
新发恶性肿瘤
出血
结肠炎和胃肠道穿孔
静脉血栓栓塞
心肌病
视觉系统毒性
间质性肺病
严重的发热反应
严重的皮肤毒性
高血糖
与联合治疗相关的风险
胚胎毒性
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